El obispo de Plasencia don Pedro concede a don Matheos Ferrández en 23 de Enero de 1279 facultad para levantar sepultura y altar en Santa María titulado de Santa Catalina.

A finales XV comienzan las obras de restauración en la Nave Central cambiando el artesanado de madera por las bóvedas con sus doce capillas, fue el obispo placentino don Gutierre de Vargas Carvajal (1524-1559) principal arquitecto espiritual de esta irrepetible obra, los temblores de 1715 y 1755 acabaron de arruinarla. Hoy está restaurada gracias a una vieja fotografía y los nuevos canteros también dejaron su marca, un escudo grabado del Atlético Bilbao en lo alto.

El enterramiento más viejo que hoy vemos en la iglesia está fechado en 1448 y es del canónigo Gonzalo Blázquez, está escrito en caracteres góticos.

En Santa María se celebraron los funerales por Don Juan II de Aragón (muerto el 15 de Enero de 1479), asistieron los Reyes Católicos con su corte. Ofició el Cardenal Primado don Pedro González de Mendoza y otros obispos.

El Concejo celebrado el 30 de Octubre de 1508 acuerda: "Que se empiedre la calle que está cabe las casas obispales y Santa María" .

El 29 de Enero de 1515, comparecen ante el Ayuntamiento varios feligreses de Santa María pidiendo ayuda económica para la obra de la iglesia en la que "se facen doce capillas de bóveda en lo alto e están fechas las çinco e quedan por fazer las syete".

En 1517 comienzan a anotarse los bautismos. En una cajita con papeles sueltos dice Ramos Rubio que encontró un bautizo de 1479.

La torre vieja sufrió los terremotos de 1521.

En 1522 se hace la capilla de los Bejarano. Privilegio a Trujillo de Mercado Franco.

En 1526 Hernando Alonso Altamirano construye la capilla de los Altamirano al lado de la epístola, sobre la capilla de Santa Catalina que fundara su antepasado don Matheos. Fue indulgenciada. Se dice que allí estaba el cuadro del Descendimiento, en la puerta del Camerín; hoy hay un cuadro de la Anunciación que antes estaba en la capilla del canónigo Gonzalo Blázquez. Igualmente este año de 1526, el Emperador Carlos conducido bajo palio a San Martín juró los Fueros y Franquicias de Trujillo como era costumbre en las visitas reales. Se hospedó en la casa de los Chaves (la de la Cadena). Esto prueba que en Santa María no había culto ya que estaban en obras.

En la reunión concejil del 3 de Marzo de 1539 se habló de la campana del reloj de Santa María y el 15 de este mes los regidores acordaron que como la campana era mayor que la que antes estaba había que alzar la ventana de ladrillo y cal. El 6 de Agosto se pagó la cuenta al campanero y once reales al cerrajero Juan García por hierros que puso en la campana.

El baptisterio nuevo se hizo en 1542.

El Libro de Cuentas de Fábrica de 1543 nos dice: "Provisión del emperador Carlos V para tomar las casas para hacer la capilla maior". Al final dejaron la capilla mayor original.

En 1545 Francisco y Martín Vizcaíno junto a Pedro Hermosa rematan el tercer cuerpo de capillas. Estos mismos hicieron la puerta de Mediodía. El 3 de Octubre de este año es exhumado el cadáver de Diego García de Paredes para traerlo a Trujillo a su sepultura de Santa María.

Los hermanos Pedro y Francisco Bote construyeron la portada de Poniente en 1550 al ser edificado el coro, según los planos y a expensas del Obispo don Gutierre de Vargas Carvajal. Este prelado murió en 1559. La torre nueva se empezó en 1550 a cargo del maestro Francisco García con el arquitecto Sancho de Cabrera, con ellos trabajan Alonso de Becerra y su hijo Francisco, constructor este último de las catedrales de Puebla de los Ángeles, Quito y Cuzco.

A ambos lados de las tribunas de la Epístola estaban los escudos del obispo don Gutierre Álvarez de Toledo que rasparon en la limpieza de allá por los años 1960. También está en la Sacristía.

En 1573 Damián del Castillo bordó la capa del Obispo de Plasencia don Pedro Ponce de León que donó a su muerte para Santa María. Francisco García remata las obras de la torre en 1579. En 1579 y en 1589 se reparan los órganos. En 1584 amplia la capilla de los Pizarro el arcipreste de Trujillo don Juan Pizarro.

En 1588 terminan la torre nueva García Carrasco y Francisco Sánchez. Sin embargo el cuerpo de campanas lo rematan en el siglo XVIII José García Galiano e Isidro Marín, bajo la supervisión del arquitecto madrileño Félix de Sata Subiría.
Felipe II pagó mil quinientos ducados por una custodia de plata y oro para el Ayuntamiento en 1598. Salia en la procesión del Corpus y se exponía en Santa María.

Juan Amador recibió en 1664 dieciséis mil ochocientos reales por los órganos que hizo para Santa María.

En 1715 un gran terremoto afectó la torre vieja, otro en 1755 agravó la situación. Los vecinos se quejan del estado ruinoso en que se encuentra la torre.